ภาพรวม

ข้อบ่งใช้ส่วนใหญ่ที่ระบุไว้ในฉลากของ dabrafenib เป็นข้อบ่งใช้แบบผสมผสาน เหตุผลไม่ใช่การตลาด แต่เป็นพฤติกรรมของวิถีการส่งสัญญาณ: การยับยั้ง BRAF เพียงอย่างเดียวทำให้การส่งสัญญาณต่อเนื่องที่อยู่ปลายน้ำสามารถเปิดตัวเองกลับมาได้ ดังนั้นยา MEK inhibitor ที่ใช้ร่วมกันจึงมีไว้เพื่อยับยั้งจุดที่สอง การทำความเข้าใจตรรกะดังกล่าวจะอธิบายได้ว่าทำไมแคปซูลขนาด 75 มก. จึงมักถูกจ่ายเป็นส่วนหนึ่งของชุดยา แทนที่จะเป็นการซื้อแยกต่างหาก

ทำไมต้องสองจุดแทนที่จะเป็นจุดเดียว

BRAF ส่งสัญญาณผ่าน MEK และจากนั้น ERK และวิถีการส่งสัญญาณนี้มีการเชื่อมต่อแบบป้อนกลับ เมื่อยาต้าน BRAF ยับยั้งจุดแรก เซลล์มะเร็งมักจะฟื้นฟูการส่งออก ERK — ผ่านการบรรเทาการป้อนกลับเชิงลบ ผ่านการเปลี่ยนแปลงที่ได้รับในวิถีการส่งสัญญาณ หรือผ่านการส่งสัญญาณตัวรับไทโรซีนไคเนสต้นน้ำ งานวิจัยก่อนคลินิกยังแสดงให้เห็นว่ายาต้าน BRAF สามารถกระตุ้นการส่งสัญญาณ MAPK ได้อย่างน่าประหลาดใจในเซลล์ที่มี BRAF ชนิดปกติ ซึ่งเป็นปรากฏการณ์ที่เชื่อว่าเป็นสาเหตุของเหตุการณ์การเพิ่มจำนวนของผิวหนังบางอย่างที่พบกับการปิดกั้น BRAF ด้วยยาเดี่ยว การเพิ่มยา MEK inhibitor ปลายน้ำจะลดการกระตุ้นใหม่นี้ และผลลัพธ์คือการใช้ยาผสมผสานจึงกลายเป็นค่าเริ่มต้นที่ระบุไว้ในฉลาก แทนที่จะเป็นข้อยกเว้น

การแสดงออกในทางปฏิบัติของสิ่งนี้คือการยับยั้งแบบ "แนวตั้ง": ยาสองชนิดที่มุ่งเป้าไปที่ขั้นตอนต่อเนื่องของวิถีการส่งสัญญาณเดียว ให้ร่วมกัน ในปริมาณเต็มหรือเกือบเต็มของแต่ละชนิด

ความหมายของการปิดกั้นแบบคู่สำหรับแคปซูล 75 มก.

ตามฉลากของ FDA ปริมาณ dabrafenib สำหรับผู้ใหญ่ในการใช้ยาร่วมกันคือ 150 มก. รับประทานวันละสองครั้ง โดยให้เป็นแคปซูล 75 มก. สองแคปซูล รับประทานร่วมกับ trametinib 2 มก. วันละครั้ง ยาทั้งสองชนิดมีข้อกำหนดการงดอาหารเหมือนกัน — อย่างน้อยหนึ่งชั่วโมงก่อนหรืออย่างน้อยสองชั่วโมงหลังอาหาร — เนื่องจากอาหารช่วยลดการดูดซึม dabrafenib ขนาด 50 มก. มีอยู่เพื่อให้สามารถลดขนาดยาได้โดยไม่ต้องแบ่งแคปซูล

การรักษาแบบผสมผสานยังช่วยขยายรายการการติดตามผล คำเตือนที่ใช้ร่วมกันหรือที่เกิดจากยาคู่ ได้แก่ มะเร็งผิวหนังชนิดใหม่ การตกเลือด การเกิดลิ่มเลือดอุดตันในหลอดเลือดดำ โรคกล้ามเนื้อหัวใจที่ต้องประเมิน LVEF ก่อนการรักษา หลังจากหนึ่งเดือนและจากนั้นทุกสองถึงสามเดือน ปฏิกิริยาไข้รุนแรง พิษต่อดวงตา โรคปอดชนิดเนื้อเยื่อเกี่ยวพัน ภาวะน้ำตาลในเลือดสูง และพิษต่อผิวหนังอย่างรุนแรง Dabrafenib ถูกเผาผลาญโดย CYP2C8 และ CYP3A4 และเป็นตัวกระตุ้นเอนไซม์เอง ดังนั้นการใช้ร่วมกับ warfarin และสารตั้งต้นอื่นๆ บางชนิดจึงควรได้รับการทบทวน

คำถามที่พบบ่อย

คำถาม: dabrafenib เหมาะสมหรือไม่หากไม่ใช้ร่วมกับ MEK inhibitor? คำตอบ: ใช่ ในกรณีที่จำกัดกว่า ฉลากของ FDA รวมถึงข้อบ่งใช้ยาเดี่ยวสำหรับมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาที่ไม่สามารถผ่าตัดได้หรือมะเร็งผิวหนังเมลาโนมาแพร่กระจายที่มีการกลายพันธุ์ของ BRAF V600E; การใช้ยาตามฉลากอื่นๆ เกือบทั้งหมด — NSCLC, มะเร็งต่อมไทรอยด์ชนิดอะนาเพลาสติก, มะเร็งผิวหนังเมลาโนมาแบบเสริม, เนื้องอกชนิดตันที่มี BRAF V600E และเนื้องอกสมองชนิดเกรดต่ำในเด็ก — ระบุไว้สำหรับ dabrafenib ร่วมกับ trametinib

คำถาม: เหตุใดขนาด 75 มก. จึงมีความสำคัญมากกว่าขนาด 50 มก. สำหรับการเริ่มต้นการรักษา? คำตอบ: เนื่องจาก 150 มก. วันละสองครั้งเป็นปริมาณเริ่มต้นมาตรฐานสำหรับผู้ใหญ่ในการใช้ยาร่วมกัน และประกอบด้วยแคปซูล 75 มก. สองแคปซูล แคปซูล 50 มก. เป็นเครื่องมือหลักสำหรับการปรับลดขนาดยาเมื่อมีอาการไม่พึงประสงค์จำเป็นต้องทำ

คำถาม: ต้องมีการติดตามผลอะไรบ้างเมื่อใช้ยาทั้งสองชนิดร่วมกัน? คำตอบ: ควรประเมินอัตราการบีบตัวของหัวใจห้องล่างซ้ายก่อนการรักษา หลังจากหนึ่งเดือน และจากนั้นทุกสองถึงสามเดือน แพทย์ยังเฝ้าระวังไข้ รอยโรคผิวหนังใหม่ ความผิดปกติทางการมองเห็น อาการเลือดออก และผื่นที่ไม่ทุเลา และทบทวนยาที่ใช้ร่วมกันสำหรับปฏิกิริยาระหว่าง CYP2C8 และ CYP3A4