ภาพรวม

เนื้องอกเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในทางเดินอาหาร (GIST) เป็นเนื้องอกชนิดเมเซนไคม์ที่พบได้บ่อยที่สุดในทางเดินอาหาร และแตกต่างจากมะเร็งชนิดคาร์ซิโนมา โดยถูกกำหนดน้อยกว่าจากตำแหน่งที่เกิด แต่ถูกกำหนดมากกว่าจากการเปลี่ยนแปลงระดับโมเลกุลที่ขับเคลื่อนเนื้องอก เนื้องอก GIST ส่วนใหญ่เกิดจากการกลายพันธุ์ที่กระตุ้นการทำงานในยีนตัวรับไทโรซีนไคเนสเพียงสองยีน ได้แก่ KIT และ PDGFRA ดังนั้น การทดสอบยีนสองชนิดที่เน้นการอ่านทั้ง KIT และ PDGFRA จึงเป็นศูนย์กลางของการจำแนก การพยากรณ์โรค และการจับคู่การรักษาเนื้องอกเหล่านี้ การทำความเข้าใจชีววิทยาเบื้องหลังการทดสอบเป็นก้าวแรกสู่การใช้ผลลัพธ์อย่างมีประสิทธิภาพ

ตัวรับไทโรซีนไคเนสในฐานะตัวขับเคลื่อนมะเร็ง

KIT (หรือที่เรียกว่า CD117) และ PDGFRA เข้ารหัสตัวรับไทโรซีนไคเนสที่เกี่ยวข้องกันอย่างใกล้ชิด ซึ่งปกติจะอยู่ที่ผิวเซลล์และจะเปิดใช้งานเมื่อลิแกนด์จับ ใน GIST การกลายพันธุ์ที่กระตุ้นการทำงานเพียงครั้งเดียวจะทำให้โดเมนไคเนสอยู่ในสภาวะที่ทำงานตลอดเวลา การส่งสัญญาณอย่างต่อเนื่องนี้จะส่งตรงไปยัง PI3K-AKT และ RAS-MAPK ซึ่งเป็นสองเส้นทางหลักที่บอกให้เซลล์อยู่รอด เติบโต และแบ่งตัว เนื่องจากเนื้องอกถูกขับเคลื่อนด้วยการกลายพันธุ์ ไม่ใช่สัญญาณการเติบโตจากภายนอก การยับยั้งไคเนสจึงเป็นกลยุทธ์การรักษาที่มีเหตุผลและมีประสิทธิภาพ

การตรวจจับการกลายพันธุ์นำทางการรักษาอย่างไร

อิมมาตินิบ (Imatinib) ซึ่งเป็นสารยับยั้งโมเลกุลขนาดเล็กของ KIT และ PDGFRA ไคเนส เป็นการรักษามาตรฐานในแนวหน้าสำหรับ GIST ระยะลุกลาม และการกลายพันธุ์ของ KIT ส่วนใหญ่ทำให้เนื้องอกไวต่อยานี้ ภาพรวมมีความซับซ้อนมากขึ้นสำหรับ PDGFRA: การแทนที่ D842V ใน PDGFRA นั้นทนทานต่ออิมมาตินิบโดยธรรมชาติ แต่ก็ไวต่ออะวาพริตินิบ (avapritinib) ซึ่งเป็นยาใหม่ที่ออกแบบมาสำหรับช่องว่างนั้นโดยเฉพาะ ดังนั้น รายงานยีนสองชนิดจึงทำมากกว่าการยืนยันการวินิจฉัย แต่จะนำทางแพทย์ไปสู่ยาที่มีแนวโน้มว่าจะได้ผลมากที่สุด และห่างจากยาที่จะไม่ได้ผล

แผงตรวจยีนสองชนิดให้ผลลัพธ์อะไรบ้าง

การประเมิน KIT และ PDGFRA ร่วมกันโดยทั่วไปจะครอบคลุมจุดร้อนของ exon 11 และ exon 9 ของ KIT ร่วมกับ exons ที่สำคัญของ PDGFRA โดยรายงานความแปรปรวนแต่ละชนิดพร้อมกับโคดอนและผลที่คาดการณ์ไว้ กรณีที่เป็น wild-type สำหรับทั้งสองยีน ซึ่งเป็นกลุ่มย่อยขนาดเล็กแต่มีอยู่จริง จะกระตุ้นให้ค้นหาตัวขับเคลื่อนทางเลือก เช่น ความบกพร่องของ SDH หรือการเปลี่ยนแปลงของ NF1 สำหรับผู้ซื้อในห้องปฏิบัติการและผู้จัดซื้อ คุณค่าของแผงตรวจนี้อยู่ที่ความเรียบง่าย: สองยีน รายงานที่ชัดเจน และการเชื่อมโยงทันทีกับตัวเลือกเป้าหมายที่ได้รับการอนุมัติ

คำถามที่พบบ่อย

ถาม: การทดสอบ GIST นี้ตรวจสอบยีนสองชนิดใดบ้าง ตอบ: เป็นการประเมิน KIT และ PDGFRA ซึ่งเป็นยีนตัวรับไทโรซีนไคเนสสองชนิดที่มียีนกลายพันธุ์ที่กระตุ้นการทำงานซึ่งขับเคลื่อนเนื้องอกเนื้อเยื่อเกี่ยวพันในทางเดินอาหารส่วนใหญ่

ถาม: เหตุใด KIT และ PDGFRA จึงถูกทดสอบร่วมกันแทนที่จะแยกกัน ตอบ: เป็นตัวขับเคลื่อนหลักที่ไม่ขึ้นต่อกันของ GIST ดังนั้นแผงตรวจรวมเดียวจึงครอบคลุมการกลายพันธุ์ที่กำหนดทั้งการวินิจฉัยและการเลือกระหว่างอิมมาตินิบกับยาที่จำเพาะต่อ PDGFRA เช่น อะวาพริตินิบ ได้อย่างมีประสิทธิภาพ

ถาม: การพบการกลายพันธุ์ของ KIT หรือ PDGFRA รับประกันการตอบสนองต่อการรักษาหรือไม่ ตอบ: การกลายพันธุ์ของ KIT ส่วนใหญ่ตอบสนองต่ออิมมาตินิบ แต่การกลายพันธุ์ PDGFRA D842V ไม่ตอบสนองและต้องการสารยับยั้งที่แตกต่างกันแทน ผลการทดสอบคือสิ่งที่แยกสถานการณ์เหล่านี้และนำทางการรักษา