ภาพรวม

KIT เป็นไทโรซีนไคเนสตัวรับที่การกลายพันธุ์แบบ gain-of-function เป็นตัวขับเคลื่อนหลักในเนื้องอกในระบบทางเดินอาหารส่วนใหญ่ (GIST) ดังนั้น การทดสอบการเปลี่ยนแปลงของ C-KIT จึงมีความสำคัญอย่างยิ่งต่อการวินิจฉัยและการติดตามว่าเหตุใดเนื้องอกจึงอาจหยุดตอบสนองต่อการรักษาแบบมุ่งเป้า บทความนี้มุ่งเน้นไปที่มุมมองของการดื้อยา: สถานะการกลายพันธุ์ของ KIT มีวิวัฒนาการอย่างไรระหว่างการรักษา และเหตุใดการทดสอบซ้ำจึงสามารถแจ้งขั้นตอนทางคลินิกต่อไปได้

การทดสอบ C-KIT แจ้งการดื้อยาได้อย่างไร

GIST ส่วนใหญ่มีการกลายพันธุ์ของ KIT หลัก โดย exon 11 เป็นตำแหน่งที่พบบ่อยที่สุด และเนื้องอกเหล่านี้มักตอบสนองต่อยา imatinib ซึ่งเป็นยาต้านไทโรซีนไคเนสที่ใช้เป็นแนวหน้า อย่างไรก็ตาม การดื้อยาเป็นเรื่องปกติ: ในผู้ป่วยส่วนใหญ่ มะเร็งจะกลับมาเติบโตอีกครั้งภายในสองถึงสามปี เนื่องจากเนื้องอกมีการกลายพันธุ์ของ KIT รอง การเปลี่ยนแปลงรองเหล่านี้จะรวมตัวกันในช่องจับ ATP (exons 13 และ 14) หรือ activation loop (exons 17 และ 18) ซึ่งเปลี่ยนแปลงรูปร่างของไคเนส ทำให้ imatinib ไม่สามารถจับได้อย่างมีประสิทธิภาพอีกต่อไป

การทดสอบการกลายพันธุ์ของ C-KIT ที่ทำกับรอยโรคที่ลุกลามจะตรวจจับการกลายพันธุ์ที่เกิดขึ้นใหม่เหล่านี้ เนื่องจากกลายพันธุ์รองที่แตกต่างกันยังคงมีความไวหรือสูญเสียความไวต่อยาที่ใช้ในภายหลัง เช่น sunitinib หรือ regorafenib รูปแบบการกลายพันธุ์ที่เฉพาะเจาะจงจะช่วยอธิบายได้ว่าเหตุใดตัวยาหนึ่งจึงได้ผลและอีกตัวยาหนึ่งอาจไม่ได้ผล

จากผลลัพธ์สู่การเปลี่ยนการรักษา

เมื่อพบการกลายพันธุ์ของ KIT รอง ทีมแพทย์สามารถจับคู่โปรไฟล์การดื้อยากับยาทางเลือกอื่นได้ แทนที่จะต้องใช้ยาเดิมที่ไม่ได้ผล การทดสอบยังยืนยันว่าการลุกลามนั้นเกิดจากการวิวัฒนาการของ KIT จริงๆ ไม่ใช่กลไกที่ไม่เกี่ยวข้อง ซึ่งช่วยให้การเลือกการรักษาแม่นยำ ด้วยวิธีนี้ การทดสอบ C-KIT จะเปลี่ยนจาก "การรักษาไม่ได้ผล" ที่ไม่ชัดเจน ให้เป็นการตัดสินใจที่สามารถดำเนินการได้และกำหนดโดยการกลายพันธุ์

คำถามที่พบบ่อย

ถาม: การทดสอบ C-KIT ทำกับเนื้องอกหรือเลือด?
ตอบ: การทดสอบการดื้อยาจะทำกับตัวอย่างเนื้องอกจากรอยโรคที่ลุกลาม เนื่องจากกลายพันธุ์รองจะปรากฏในเนื้อเยื่อมะเร็ง ไม่ใช่ใน DNA ของเซลล์สืบพันธุ์

ถาม: เหตุใดการกลายพันธุ์ของ KIT รองจึงทำให้ imatinib ล้มเหลว?
ตอบ: พวกมันเปลี่ยนแปลงรูปร่างของไคเนส ทำให้ยาไม่สามารถเข้าสู่ช่องจับได้อีกต่อไป ซึ่งจะคืนค่าการส่งสัญญาณที่ขับเคลื่อนการเติบโตของเนื้องอก

ถาม: การดื้อยาเกิดขึ้นบ่อยแค่ไหนใน GIST ที่มีการกลายพันธุ์ของ KIT?
ตอบ: การดื้อยาที่เกิดขึ้นจะปรากฏในผู้ป่วยส่วนใหญ่ภายในไม่กี่ปี ซึ่งเป็นเหตุผลว่าทำไมการติดตามและการวางแผนการรักษาในภายหลังจึงมีความสำคัญ

ถาม: การทดสอบ KIT แทนที่การทดสอบ GIST ที่กว้างขึ้นหรือไม่?
ตอบ: เป็นส่วนหนึ่งของภาพรวม PDGFRA และตัวขับเคลื่อนอื่นๆ ก็ได้รับการประเมินเช่นกันเมื่อผลการทดสอบ KIT เริ่มต้นเป็นแบบ wild-type